一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

荷兰针灸审计研究者所的 van Zeijl 有约期对脑瘤的（取而代之）专门设计外科手术未完成了系统综述，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于脑瘤，其发伤寒叛将仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年活叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年活叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是外科手术的核心内容，但实际上改进术式，仅仅引入手术都很难进一步提低活叛将，只能借助专门设计外科手术手段。

系统靶向外科手术和抗体疗法已被得出结论有效，研究者者索引了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可缝合脑瘤的关的 II/III 期动物模型，以检验（取而代之）专门设计外科手术对低风险脑瘤的。

专门设计外科手术

专门设计外科手术的动物模型主要大部分在转到肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年活叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分动物模型针对低风险 II 期症状或 IV 期症状。外科手术方式有数肌肉注射、抗体外科手术、类似物、用药、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类固醇（简述上图 1）。

上图 1 脑瘤系统外科手术的发展

1． 肌肉注射

尽管重排叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到普遍性脑瘤的规范外科手术方案，中都位肉食动物为 5.6～11 翌年。由于既往研究者样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 抗体外科手术

抗体疗法是通过半胱氨酸症状神经系统、加强抗体应以答来对防结核伤寒，领域机遇较佳。由于脑瘤是抗体原普遍性屈指可数的结核伤寒之一，有约数十年该领域研究者广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被同意主要用途专门设计外科手术，2011 年开始抗体检查点类固醇渐渐崛起，这些抗体疗法有更低的重排叛将、更长的无伤寒肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 类似物

IFNa 外科手术中都后期脑瘤的效果并未赢取得出结论，FDA 同意 IFNa 主要用途专门设计外科手术是基于 1995 取而代之泽西州东部协作组的一项随机相异 试制（RCT），该试制表明低浓度 IFNa 并不无需顺延无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对大得多（n = 280）且研究者表明用药致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能得出结论 IFNa 能顺延远期无转到肉食动物（DMFS）和 OS。

该用药依赖于争议的另一个原因就是其严重的致癌功用严重减少了症状的肉食动物恒星质量。未来研究者应以专注识别系统受惠于 IFN 外科手术的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的外科手术。现有发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和病变型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在未完成或已未完成的低风险脑瘤专门设计外科手术的 III 期动物模型

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相异推论普遍性研究者往北OS, RFS, QoL, 致癌状况R未完成间隔时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单防

相异1年低浓度重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

C

未完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单防

相异

抗抑郁药

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

F

未完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单防

相异

1 年低浓度重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

R

未完成间隔时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单防

相异

抗抑郁药

往北

OS, RFS

状况

R

未完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单防和抗抑郁药最简单纳武单防

相异

1 年纳武单防和抗抑郁药最简单伊匹单防

往北

OS, RFS

状况

C

未完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相异

抗抑郁药

往北

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

状况

C

未完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

相异

抗抑郁药

往北

OS, RFS, 安全普遍性

状况

C

未完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-重开，F-未完成，PEG-格氏试剂化，IFN-类似物，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物外科手术

2) 用药

脑瘤用药可诱导持续普遍性的抗体重排以阻止转到。脑瘤细胞会表逾多种相异的关的防原，最理想的用药是能包含所有关的防原可供防原递呈细胞会（APC）识别系统并诱导充分的抗体应以答。早期防原异质普遍性和诱导的抗体抑止相对较差，此时用药也许较好地发挥功用。

运用自卵子会造成了的用药是典型的个体化外科手术，但化学合成这些用药不间断很长，这给同种样用药的领域留下了密闭。既往动物模型表明现有的同种样用药的每况愈下，有些甚至也许有害，而自体用药机遇较佳，2014 年 Wilgenhof 等运用自体大脑皮质状细胞会（DC）外科手术 III/IV 期术后症状，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 症状无伤寒肉食动物且超过 50% 的症状活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞会致癌 T 细胞会关的防原 4（CTLA-4）是抗体检查点肽类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 细胞会机能，进而削弱症状自身的抗体重排。伊匹单防可以切断 CTLA-4 功用，促成 T 细胞会重置和细胞分裂。针灸医师无需放心伊匹单防的过敏反应以，最少见的连带重排有数呕吐、细菌普遍性、机能障碍系统副重排（如脑垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹单防显著提低 III-IV 期症状中都位 OS，28.5% 的症状疾伤寒赢取了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单防主要用途 III 和 IV 期不必缝合脑瘤症状的外科手术。现有有数项动物模型仍在未完成，以研究者相异浓度伊匹单防针对相异依此症状的。

4) 防 PD-1 防体

程序普遍性被害亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会内层的 T 细胞会共抑止肽。正常组织起来中都 PD-1 与其阴离子 PD-L1 结合后并不无需抑止过度的抗体应以答，维持抗体耐受。脑瘤细胞会表逾 PD-L1 并不无需抑止 T 细胞会重置和细胞分裂，防 PD-1 防体并不无需切断这一功用。

远比伊匹单防，防 PD-1 防体的过敏反应以较少时有发生但致癌相当，主要的过敏反应以有数呕吐、细菌普遍性、肝炎甚至肝衰竭、机能障碍疾伤寒、肾炎、肾机能消退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌重排。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防主要用途外科手术不必缝合的 IIIc 和 IV 期脑瘤，翌年 FDA 同意牵头领域纳武单防和伊匹单防外科手术中都后期脑瘤。研究者得出结论纳武单防显著提低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项关的动物模型比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体主要用途可缝合中都后期脑瘤症状的，现有试制仍在未完成。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

大约 50% 的脑瘤症状依赖于 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。半胱氨酸的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过半胱氨酸丝裂原重置亚基磷酸化（MAPK）通路在细胞会细胞分裂中都发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的半胱氨酸磷酸化。

研究者表明 BRAF 类固醇威罗菲尼和逾拉菲尼并不无需所致 III-IV 期 BRAF 甲基化的症状造成了反感的应以答，但 6～8 翌年后症状会显现耐药和疾伤寒进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再半胱氨酸或 MEK 甲基化（简述上图 2）。

牵头领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不无需顺延 PFS 和 OS，增加重排叛将。少见的用药副重排有数关节痛、疲倦、脱发、恶心和呕吐，BRAF 类固醇还能所致肤损害，如皮疹、乳胶、过度角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 类固醇时有发生耐药的原理

取而代之专门设计外科手术

取而代之专门设计外科手术不仅能改善并不一定的预后，还能提低手术缝合叛将和连续性控制叛将，其并不无需通过监测重排和术后伤寒理未完成检验，对取而代之专门设计外科手术不应以答的症状可以改用更合适的处理过程。低风险脑瘤的取而代之专门设计外科手术还处在早期先决条件，以抗体外科手术为主，有数类似物、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的动物模型仍在未完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被同意主要用途外科手术中都后期脑瘤。T-VEC 并不无需在细胞会中都克隆并刺激这些细胞会造成了粒细胞会-巨噬细胞会邻接刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（取而代之）专门设计外科手术在中都后期脑瘤的较佳引起了广泛的关注，大家都在翘首渴望 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试制推论到的连带事件受到破坏症状生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物恒星质量的检验。

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撰稿： 汪宇慧